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头孢唑肟钠的合成论文

时间：2023-06-03 08:08:05 论文收藏本文下载本文

头孢唑肟钠的合成论文（共5篇）由网友“blue”投稿提供，以下是小编整理过的头孢唑肟钠的合成论文，欢迎阅读分享，希望对大家有帮助。

头孢唑肟钠的合成论文

篇1：头孢唑肟钠的合成论文

【摘要】简化头孢唑肟钠的合成路线。方法以7?氨基?3?去甲基?3?头孢烷酸为原料，与2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亚胺?乙酰?苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸，再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论所制得的产品质量好，产率达87?4%。本方法操作简便，适于工业化生产。

Abstract:Ceftizoxime was prepared through the reaction of 7?amino?3?cephem?4?carboxylic acid with 2?(2?aminothiazol?4?yl)?2?(Z)?methoxyiminoacetic acid S?benzthiazolyl thioester, followed by the reaction with sodium 2?ethylhexanoate. The yield was 87.4%. The synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. .

Key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7?amino?3?nor?3?cephem?4?carboxylic acid

头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的'特点［1~2］，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。

有关头孢唑肟钠的合成，文献［3］报道了2条合成路线。第1条是以7?苯乙酰氨基?3?头孢菌素?4?羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2?顺?甲氧亚氨基

?2?（2?甲酰氨基）噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条是以7?氨基?3?去甲基?3?头孢烷酸（7?ANCA）为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。

结合国内实际情况，本文对第2条路线进行改进，以7?ANCA为原料，与2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亚胺?乙酰?苯并噻唑硫酯（AE?活性酯）缩合制得头孢唑肟酸，再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。合成路线见图1。

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器 7?氨基?3?去甲基?3?头孢烷酸(7?ANCA,浙江台州新星制药厂)，2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亚胺?乙酰?苯并噻唑硫酯（AE活性酯，山东沂源制药厂，HPLC法纯度99.7%），其他试剂为工业品。

Brucker 400 核磁共振仪，Agilent 1100高效液相色谱仪。

1.2 头孢唑肟酸的合成［4~5］取7?ANCA10 g（0.050 mol）加入二氯甲烷160 mL中，搅拌成混悬液，室温下滴加三乙胺14 mL（0?100 mol），滴毕，搅拌10 min,将AE活性酯19?36 g（0.050 mol）加至上述溶液中，在25～30 ℃反应5 h。反应毕，用200 mL×2水提取，合并水相，滤过，将水溶液调pH至5.5，加入活性炭0.2 g，室温脱色30 min,滤过，水洗滤饼，合并滤液，用2 mol/L盐酸将滤液pH调至2.0，析出淡黄色固体，滤过，用二氯甲烷（30 mL×3）洗滤饼，真空干燥，得头孢唑肟酸17.3 g，收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。

篇2：头孢唑肟钠的合成论文

Fig.1 Synthesis of ceftizoxime sodium

1H?NMR (DMSO?d6) δ:3.34~3.66（2H,m），3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8 Hz),5.81(1H,dd,J=4.8 Hz,8.4 Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d,J=8.4 Hz)，数据与文献［3］一致。

1.3 头孢唑肟钠的合成取10 g（0.026 mol）头孢唑肟酸溶于20 mL去离子水中，搅拌成混悬液，在5 ℃下滴加三乙胺4.1 mL（0.029 mol），搅拌溶解，加入活性炭0.2 g，脱色30 min，滤过，少量水洗滤饼，合并有机层，5 ℃下滴加异辛酸钠6 g(0.036 mol)与乙醇10 mL形成的溶液，加毕，搅拌40 min,缓慢滴加乙醇100 mL,析出类白色固体，搅拌2 h,滤过，30 ℃真空干燥4 h，得类白色粉末9.2 g，收率87.4%（文献［3］收率84?2％），HPLC归一化法纯度99%以上。1H?NMR(DMSO?d6) δ:3.35（2H，m），3.47(3H,s),4.95(1H,d,J=3.9 Hz),5.62(1H,dd,J=3.8 Hz,6.6 Hz),5.96(1H,m),6.71(1H,s),7.23(2H,s),9.51(1H,d,J=6.6 Hz)。

2 结果与讨论

2.1 C7位缩合方法的选择

文献［6］报道的C7位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺（DCC）直接脱水等方法。酰氯法要求无水操作，且需要在低温下进行；采用DCC做缩合剂时，侧链氨基需保护。综合以上方法，本文采用活性酯法，工艺简单，反应条件温和，所得产物杂质少，产率高。

2.2 成盐剂的选择

据文献［6］报道，合成头孢唑肟钠所选用的盐有碳酸氢钠和氢氧化钠，后者碱性太强易使β?内酰胺环断裂开环，前者在成盐后过量的碳酸氢钠难除去，本文采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂，有利于工业化生产，所得产品纯度高，过量的异辛酸钠易除去。

致谢：核磁共振由中山大学测试中心完成，高效液相色谱法由本公司研究所分析室完成，在此一并感谢！

篇3：头孢唑肟钠生产工艺分析论文

中图分类号:TQ46 文献标识码:A 文章编号:1674-206002-0182-01

头孢唑肟钠是日本藤泽公司研发的第三代头孢类抗生素,化学名称为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠。该药临床上常用于治疗由敏感细菌所致的败血症、泌尿及生殖系统感染、呼吸道感染等疾病。该药所具有的特点是耐酶、广谱、高效、通过血脑屏障等。头孢唑肟钠的.合成主要以头孢唑肟为原料。合成工艺主要有三种,一种是以碳酸钠为转钠剂;另一种是以乙酸钠为转钠剂,在丙酮中析出得到产品;另一种方法是以三乙胺为助溶剂,形成头孢唑肟那酸的三乙胺盐,再以异心酸钠为转钠剂,在乙醇中析出得到产品。以下是对头孢唑肟钠生产工艺的分析。

1仪器与试剂

头孢唑肟钠合成所需仪器为BruckerAMX-500核磁共振仪、红外光谱仪、Agilent1100高效液相色谱仪、温度计等。所需试剂为:头孢唑肟酸(质量分数99.8%)、氢氧化钠、碳酸氢钠、丙酮、无水乙醇、碳酸钠、异辛酸钠等。

2合成方法

将15.32g的头孢唑肟酸加入100mL的四口瓶中,使之悬浮于30mL水中。之后滴加含有异辛酸钠16.7g的异丙醇20ml,溶解后成为淡黄色的透明溶液。运用活性炭1.0g对溶液进行室温脱色30min,再进行过滤,用5ml的水洗涤,将滤液合并[1]。滴入300ml的异丙醇,析出白色固体。白色固体析出后,在0～5°环境下,以较慢速度搅拌2h,再次进行过滤,采用异丙醇洗涤滤饼在35℃真空环境下干燥4h,最后得出头孢唑肟钠16,23g。其含水量为6.20%,收率为145°,熔点为227℃,旋光度为145°,纯度为99.34%。析出头孢唑肟钠质量符合《中国药典》版二部标准规定。

3结果与讨论

3.1转钠剂对头孢唑肟钠收率的影响

对产品收率进行考察时,先称7.66g的头孢唑肟钠酸,在水体积与乙醇体积1:10的条件下以Na2CO3、NaOH、NaHCO3和异辛酸钠为转钠剂,以此考察转钠剂对产品收率的影响。详见表1从表中可看出,三种无机盐中,NaHCO3的收率为86.3%,其具有较强碱性,易使内酰胺开环,此碱一般不作为转钠剂使用。Na2CO3、NaOH的收率分别为83.9%和81.9%,这两种碱具有的特性是不溶于乙醇,产品中容易引入杂质。异辛酸钠比其他三种碱类收率都高,异心酸钠可溶于乙醇,对于过量的异辛酸钠不用担心其对产品的纯度产生影响,在色泽上对产品也无影响。因此四种转钠剂相比,选择异辛酸钠作为头孢唑肟钠转钠剂最适宜。

3.2溶剂对头孢唑肟钠收率的影响

头孢唑肟钠在合成的过程中会运用到多种溶剂,这些溶剂对头孢唑肟钠的收率有不同程度的影响。判断溶剂对头孢唑肟钠收率的影响程度时先固定称量头孢唑肟钠酸7.66g,水15ml,异辛酸钠8.30g,三者发生反应后生成淡黄色溶液。选异丙醇、乙醇、丙酮各150ml作为有机溶液,观察不同溶剂反应收率的变化。详见表2.从表中可见,三种有机溶液相比,运用乙醇时产品收率较低。选用异丙醇和丙酮时产品收率较高。滴加丙酮易使产品结团、粘稠,干燥之后不易碾碎[2]。选用异丙醇滴加生成的产品晶体好,干燥之后易于粉碎,因此,三种有机溶液相比,选用乙醇更为理想。

3.3温度对头孢唑肟钠收率的影响

头孢唑肟钠合成过程中温度也是一个重要影响因素,对头孢唑肟钠收率有着一定的影响。考量温度对头孢唑肟钠收率的影响时先固定称量头孢唑肟钠7.66g,异辛酸钠8.30g,水体积与异丙醇水体积比为1:10,在0°、10°、20°的温度下考察温度对产品收率的影响。详见表3。从表中可见,0°、10°、20°三种温度下,其对产品的收率影响不大,当温度较低时产生的二氧化碳不容易被放出,异辛酸钠粘度会增加,对反应会产生不利影响。所以应该选择较高的温度,所以温度选择20℃较为合适。

4结语

以异心酸钠作为头孢唑肟钠酸为原料合成头孢唑肟钠具有良好效果。过量的异辛酸钠可以溶于异丙醇中,产率较高,比选用碳酸氢钠和碳酸钠作转钠剂效果更优良。得出的产品头孢唑肟钠符合《中国药典》20版二部规定标准。

参考文献

[1]李航;于奕峰.头孢唑肟钠合成工艺研究[J]河北工业科技,,28(04)

[2]朱小芝;张爱荣;等.头孢唑肟钠合成工艺研究[J]山西医科大学学报,,40(07)

篇4：注射用头孢唑肟钠说明书

注射用头孢唑肟钠商品名称益保世灵，主要成分：头孢唑肟钠。

【性状】本品为白色或淡黄色结晶性粉末。

【药代动力学】

肌内注射本品0.5g或1.0g后血药峰浓度(Cmax)分别为13.7mg/L和39mg/L，于给药后1小时到达。静脉注射本品2g或3g，5分钟后血药峰浓度(Cmax)分别为131.8mg/L和221.1mg/L。头孢唑肟广泛分布于全身各种组织和体液中，包括胸水、腹水、胆汁、胆囊壁、脑脊液(脑膜有炎症时)、前列腺液和骨组织中均可达治疗浓度。蛋白结合率30%。本品血消除半衰期为1.7小时。在体内不代谢，24小时内给药量的80%以上以原形经肾排泄，因此尿液中药物浓度高。丙磺舒可使头孢唑肟的肾清除减少，血药浓度增高。

【用法用量】

1.成人常用量：一次1～2g，每8～12小时1次;严重感染者的剂量可增至一次3～4g，每8小时1次。治疗非复杂性尿路感染时，一次0.5g，每12小时1次。2.6个月及6个月以上的婴儿和儿童常用量：按体重一次50mg/kg，每6～8小时1次。

【相互作用】

虽然尚无益保世灵与其他药物相互作用的报道，但有其他头孢菌素与氨基糖苷类抗生素联合应用时出现肾毒性的报道。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

动物实验中没有发现本品对生殖能力和胎儿有损害，但妊娠期用药的安全性尚不清楚，孕妇只在有明确指征时应用。本品有少量可分泌至乳汁中，哺乳期妇女应用本品时应暂停哺乳。

【儿童用药】6个月以下小儿使用本品的安全性和有效性尚未确定。

【老人用药】老年患者常伴有肾功能减退，应适当减少剂量或延长给药间期。

【贮藏】密闭，在凉暗干燥处保存。

篇5：注射用头孢唑肟钠说明书

注射用头孢唑肟钠为半合成的第三代头孢菌素，具有较广的抗菌谱。注射用头孢唑肟钠已投入临床使用多时，不仅疗效可靠，且安全性高，受到了广大患者的青睐。那么，儿童可以用注射用头孢唑肟钠吗?

儿童是可以使用注射用头孢唑肟钠的，但6个月以下小儿使用注射用头孢唑肟钠的安全性和有效性尚未确定，因此应在医生的指导下使用。6个月及6个月以上的婴儿和儿童常用量按体重一次50mg/kg，每6～8小时一次。注射用头孢唑肟钠可用注射用水、氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液溶解后缓慢静脉注射，亦可加在10%葡萄糖注射液、电解质注射液或氨基酸注射液中静脉滴注30分钟～2小时。

注射用头孢唑肟钠使用期间应注意，拟用注射用头孢唑肟钠前必须详细询问患者先前有否对注射用头孢唑肟钠、其他头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史，因为在青霉素类和头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素之间已证实存在交叉过敏反应。在青霉素类抗生素过敏患者中约5%～10%可对头孢菌素出现交叉过敏反应。因此有青霉素类过敏史患者，有指征应用注射用头孢唑肟钠时，必须充分权衡利弊后在严密观察下慎用。如以往发生过青霉素休克的患者，则不宜再选用注射用头孢唑肟钠。如应用注射用头孢唑肟钠时，一旦发生过敏反应，需立即停药。如发生过敏性休克，需立即就地抢救，给予肾上腺素、保持呼吸道通畅、吸氧、糖皮质激素及抗组胺药等紧急措施。

几乎所有的抗生素都可引起假膜性肠炎，包括头孢唑肟。如在应用过程中发生抗生素相关性肠炎，必须立即停药，采取相应措施。与其他抗生素相仿，过长时间应用注射用头孢唑肟钠可能导致不敏感微生物的过度繁殖，需要严密观察，一旦发生二重感染，需采取相应措施。注射用头孢唑肟钠溶解后在室温下放置不宜超过7小时，冰箱中放置不宜超过48小时。

综上所述，儿童是可以使用注射用头孢唑肟钠的，但6个月以下的婴幼儿童不宜使用。若患儿在使用注射用头孢唑肟钠过程中出现不适，应及时告知医生。